3期ALTA 1L亚组分析的关键结果显示颅内有效性强大、生活品质有提升，进一步支持ALUNBRIG用于ALK+ NSCLC一线治疗
1/2期试验为期10个月的阳性随访数据再次证实先前报道的mobocertinib用于EGFR外显子20插入+转移性NSCLC患者的结果
马萨诸塞州剑桥和日本大阪--(美国商业资讯)--武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE:4502/NYSE:TAK)（“武田”）今天宣布，公司正在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)虚拟会议上呈报其肺癌产品阵容的数据。值得注意的是，来自3期ALTA 1L研究亚组分析的见解加强了令人信服的证据，证明了ALUNBRIG® (brigatinib)作为间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗的颅内有效性及相关生活品质(QoL)数据。武田同时呈报mobocertinib (TAK-788) 1/2期试验为期10个月随访的最新结果，该结果显示，该试验的研究群体即表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入+转移性NSCLC (mNSCLC)患者使用mobocertinib后，缓解持续时间(DoR)超过一年。
武田肿瘤治疗领域部主管Christopher Arendt表示：“我们很高兴在今年的ESMO虚拟大会上呈报我们进行中的肺癌研究，包括我们进行中的3期ALTA 1L试验的新结果，该试验再次显示，ALUNBRIG优于克唑替尼，同时印证了ALUNBRIG近期在美国一线治疗适应证中所获得的数据是有力的。此外，mobocertinib的1/2期试验更新数据显示，EGFR外显子20插入+ mNSCLC患者的缓解持续时间延长，这代表服务不足群体获得有前景的进步，现有治疗药物对这部分患者的有效性有限。”
两张壁报呈报3期ALTA 1L研究亚组分析结果，提供了对一线治疗中ALUNBRIG颅内有效性和QoL提升的进一步见解。在未曾用过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的ALK+ NSCLC患者中，ALUNBRIG的颅内至疾病进展时间显著长于克唑替尼，显示出强大的颅内活性。持盲独立评审委员会(BIRC)评估的基线脑转移患者的关键结果显示：
- 颅内疾病进展之前的平均时间，ALUNBRIG治疗组为24个月(12.9–NR)，相比之下，克唑替尼为5.6个月(4.0–9.2)。
- 脑部未放疗过的患者中，ALUNBRIG总体无进展生存期(PFS)显著延长，平均为24个月，克唑替尼为5.5个月（危险比[HR]：0.27，P=0.0003）。
- 脑部为疾病进展首发部位的情况，ALUNBRIG治疗组(31%)显著少于克唑替尼组(42%)。
- 与克唑替尼相比，ALUNBRIG继续展示总体健康状况(GHS)/QoL提升，基线脑转移患者至恶化时间显著延迟（16.6个月，而克唑替尼为4.7个月[HR: 0.54, 95% CI 0.291.00; P=0.0415]）。
- 33%接受ALUNBRIG的患者出现严重不良反应。除疾病进展之外的最常见严重不良反应为肺炎(4.4%)、ILD/肺间质炎(3.7%)、发烧(2.9%)、呼吸困难(2.2%)、肺栓塞(2.2%)和无力(2.2%)。2.9%的患者发生除疾病进展之外致死性不良反应，包括肺炎(1.5%)、脑血管意外(0.7%)和多脏器功能障碍综合征(0.7%)。
NHS Foundation Trust皇家马斯登医院肿瘤内科主任医师Sanjay Popat教授表示：“进行中的ALTA 1L试验结果表明，brigatinib是ALK+ NSCLC患者一线治疗的有效选择，尤其对基线脑转移患者。尽管我们现在有若干种靶向治疗选择可用于治疗该病，但随着我们寻求扩展和提升患者的生活，已展示出强大颅内有效性的治疗药物是不可估量的锦上添花。”
同时将呈报介绍mobocertinib 1/2期试验为期10个月随访结果的按需小型口述分会场的关键结果。mobocertinib治疗组经证实的缓解者缓解维持平均超过一年，中位DoR为13.9个月(5.0-NR)。通过进一步随访，该试验所有接受治疗的患者经证实的客观缓解率(ORR)为43% (12/28; 95% CI 2463)，中位PFS为7.3个月(95% CI 4.415.6)。mobocertinib安全性属可处治。接受160毫克每日一次的EGFR外显子20插入+ mNSCLC患者中，最常见不良反应(>=25%)为腹泻(89%)、食欲减退(54%)、呕吐(54%)、皮疹(46%)、恶心(46%)和贫血(36%)。所有接受160毫克每日一次的患者中，最常见治疗相关不良事件(TRAE)为腹泻(88%)、恶心(49%)、呕吐(36%)和皮疹(35%)。
来自mobocertinib枢纽性2期延伸队列EXCLAIM的数据将在2020财年读出。
关于ALUNBRIG® (brigatinib)
ALUNBRIG是下一代强效选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，旨在靶向作用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)分子变异。
ALUNBRIG在美国和欧盟(EU)获准用于既往未曾用过ALK抑制剂治疗的ALK阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者的一线治疗。ALUNBRIG同时在40多个国家获准，用于治疗已用过克唑替尼、但NSCLC已恶化或患者无法耐受克唑替尼的ALK+ mNSCLC患者，包括美国、加拿大和EU。
关于ALK+ NSCLC
非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，据世界卫生组织数据，其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85% 1,2。基因研究显示，在一部分NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组是关键的驱动因素3。约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排4,5,6。ALK+ NSCLC是一种复杂而差别细微的疾病，对新诊断患者、尤其是已有脑转移者的治疗提出挑战。
武田承诺在NSCLC领域不断研发，以改善患者的生活，全球每年约有4万例患者被诊断为这一严重而罕见类型的肺癌7。
关于Mobocertinib (TAK-788)
mobocertinib是一种强效小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，专门设计用于选择性靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)和人类EGFR2 (HER2)外显子20插入突变。2019年，mobocertinib获得美国FDA孤儿药认证，用于治疗伴HER2突变或EGFR突变（包括外显子20插入突变）的肺癌。2020年4月，mobocertinib获FDA突破性治疗药物认证，用于治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的EGFR外显子20插入+转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者。
mobocertinib的开发项目始于NSCLC群体，并有望扩展到服务不足的其他类型肿瘤群体中。mobocertinib属于有效性和安全性尚未确立的在研药物。
关于EGFR外显子20插入+ mNSCLC
表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入+转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者仅占NSCLC患者的约1-2% 8,9。该病预后比其他EGFR突变差，因为目前FDA尚未核准靶向作用于外显子20突变的治疗药物，而现有EGFR TKI和化疗对这些患者的益处有限。
武田承诺继续EGFR外显子20插入+ mNSCLC领域的研发，以期为全世界每年约3万例获诊该病的患者提供一款靶向治疗选择。8,9
ALUNBRIG重要安全性信息
警示与注意事项
间质性肺病(ILD)/肺间质炎：ALUNBRIG可引起与间质性肺病(ILD)/肺间质炎吻合的重度、威胁生命及致死性的肺不良反应。ALTA 1L试验的ALUNBRIG组（180毫克每日一次）中，5.1%接受ALUNBRIG的患者发生ILD/肺间质炎。2.9%的患者在启用ALUNBRIG后的8天内发生ILD/肺间质炎，2.2%的患者出现3或4度反应。ALTA (ALTA)试验中，ILD/肺间质炎的发生率，90毫克组（9毫克每日一次）为3.7%，90→180毫克组（180毫克每日一次，7天导入期为90毫克每日一次）为9.1%。6.4%的患者早期（启用ALUNBRIG后的9天内；中位起病在2天内）出现与ILD/肺间质炎吻合的不良反应，2.7%出现3至4度反应。应监测呼吸系统症状（例如呼吸困难、咳嗽等）的新发或恶化，尤其是在启用ALUNBRIG的最初1周期间。患者一旦有呼吸系统症状的新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并立即评估ILD/肺间质炎或呼吸系统症状的其他病因（例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎）。对于1或2度ILD/肺间质炎，在恢复至基线后，可减量重启ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。对于3或4度ILD/肺间质炎，或是1或2度ILD/肺间质炎复发，应永久停用ALUNBRIG。
高血压：ALTA 1L试验的ALUNBRIG组（180毫克每日一次）中，32%接受ALUNBRIG的患者报告高血压；13%的患者出现3度高血压。ALTA试验中，高血压的报告率，ALUNBRIG 90毫克组为11%，90→180毫克组为21%。总体而言，5.9%的患者出现3度高血压。在ALUNBRIG治疗前应控制血压。ALUNBRIG治疗2周后应监测血压，之后至少每月一次。对于3度高血压，即便服用最佳降压治疗药物，也应暂停ALUNBRIG。高血压缓解后，或改善至1度，可按原有剂量重启ALUNBRIG。对于4度高血压或3度高血压复发，可考虑永久停用ALUNBRIG治疗。ALUNBRIG与引起心动过缓的降压药合并使用应慎重。
心动过缓：ALTA 1L试验的ALUNBRIG组（180毫克每日一次）中，ALTA 1L试验的ALUNBRIG组（180毫克每日一次）中，8.1%接受ALUNBRIG的患者发生心率低于每分钟50跳(bpm)。1例(0.7%)患者出现3度心动过缓。ALTA试验中，心率低于每分钟50跳(bpm)者，90毫克组为5.7%，90→180毫克组为7.6%。90毫克组有1例(0.9%)患者出现2度心动过缓。ALUNBRIG治疗期间应监测心率和血压。若无法避免合并已知能引起心动过缓的药物，则应加大监测频率。对于症状性心动过缓，应暂停ALUNBRIG，并核查是否有合并已知能引起心动过缓的药物。若发现有合并已知能引起心动过缓的药物，且已停用或调整剂量，可在心动过缓缓解后，按原先剂量重启ALUNBRIG；否则，应在症状性心动过缓缓解后，减低ALUNBRIG剂量。对于威胁生命的心动过缓，若未发现有致病的合并用药，应停用ALUNBRIG。
视觉障碍：ALTA 1L试验的ALUNBRIG组（180毫克每日一次）中，7.4%接受ALUNBRIG的患者报告引起视觉障碍的1或2度不良反应（包括视物模糊、畏光、闪光感和视敏度减低）。ALTA试验中，引起视觉障碍的不良反应（包括视物模糊、复视和视敏度减低）报告率，ALUNBRIG 90毫克治疗组为7.3%，90→180毫克组为10%。3度黄斑水肿和白内障在90→180毫克组各出现1例。应告知患者报告任何视觉症状。若患者有2度或以上视觉症状新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并进行眼科评估。若2或3度视觉障碍恢复至1度或基线严重程度，可减量重启ALUNBRIG。对于4度视觉障碍，应永久停用ALUNBRIG。
肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA 1L试验的ALUNBRIG组（180毫克每日一次）中，81%接受ALUNBRIG的患者出现肌酸磷酸激酶(CPK)升高。3或4度CPK升高发生率为24%。15%的患者因CPK升高而减量。ALTA试验中，CPK升高者，ALUNBRIG 90毫克治疗组为27%，90→180毫克组为48%。3-4度CPK升高发生率，90毫克组为2.8%，90→180毫克组为12%。因CPK升高而减量者，90毫克组为1.8%，90→180毫克组为4.5%。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。ALUNBRIG治疗期间应监测CPK水平。对于伴有2度或以上肌痛或无力的3或4度CPK升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度CPK升高或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。
胰腺酶升高：ALTA 1L试验的ALUNBRIG组（180毫克每日一次）中，52%的患者发生淀粉酶升高，6.8%的患者发生3或4度淀粉酶升高。59%的患者发生脂肪酶升高，17%的患者发生3或4度脂肪酶升高。ALTA试验中，淀粉酶升高者，90毫克组为27%，90→180毫克组为 39%。脂肪酶升高者，90毫克组为21%，90→180毫克组为45%。3或4度淀粉酶升高者，90毫克组为3.7%，90→180毫克组为2.7%。3或4度脂肪酶升高者，90毫克组为4.6%，90→180毫克组为5.5%。ALUNBRIG治疗期间应监测脂肪酶和淀粉酶。对于3或4度胰腺酶升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。
高血糖：ALTA 1L试验的ALUNBRIG组（180毫克每日一次）中，56%接受ALUNBRIG的患者出现高血糖新发或恶化。7.5%的患者发生3度高血糖（基于空腹血糖水平的实验室评估）。ALTA试验中，43%接受ALUNBRIG的患者出现高血糖新发或恶化。3.7%的患者发生3度高血糖（基于空腹血糖水平的实验室评估）。20例基线时有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期间需要启用胰岛素。启用ALUNBRIG之前应评估空腹血糖，之后应定期监测。必要时启用或调整降糖药。若最佳药物处治无法充分控制血糖，应暂停ALUNBRIG直至血糖获得充分控制，也可考虑ALUNBRIG减量或永久停药。
胚胎胎儿毒性：按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用ALUNBRIG可引起胎儿损害。缺乏ALUNBRIG在孕妇中用药的临床数据。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。
不良反应
ALTA 1L中，ALUNBRIG组严重不良反应发生率为33%。除疾病进展之外最常见严重不良反应为肺炎(4.4%)、ILD/肺间质炎(3.7%)、发烧(2.9%)、呼吸困难(2.2%)、肺栓塞(2.2%)和无力(2.2%)。2.9%的患者发生除疾病进展之外致死性不良反应，包括肺炎(1.5%)、脑血管意外(0.7%)和多脏器功能障碍综合征(0.7%)。
ALTA中，严重不良反应发生率，90毫克组为38%，90→180毫克组为40%。最常见严重不良反应为肺炎（总体发生率为5.5%，90毫克组发生率为3.7%，90→180毫克组为7.3%）和ILD/肺间质炎（总体发生率为4.6%，90毫克组发生率为1.8%，90→180毫克组为7.3%）。3.7%的患者发生致死性不良反应，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路脓毒血症（各1例）。
ALUNBRIG组最常见(≥25%)不良反应为疲乏(39%)、恶心(39%)、皮疹(38%)、咳嗽(37%)、肌痛(34%)、头痛(31%)、高血压(31%)、呕吐(27%)和呼吸困难(26%)。
药物相互作用
CYP3A抑制剂：应避免ALUNBRIG与强效或中效CYP3A抑制剂合用。西柚或西柚汁也可升高brigatinib的血浆浓度，应避免食用。若无法避免与强效或中效CYP3A抑制剂合用，ALUNBRIG应减量。
CYP3A诱导剂：应避免ALUNBRIG与强效或中效CYP3A诱导剂合用。如果无法避免与中效CYP3A诱导剂合用，ALUNBRIG应加量。
CYP3A底物：ALUNBRIG与敏感型CYP3A底物（包括激素类避孕药）合并用药可引起敏感型CYP3A底物的浓度降低和失效。
特殊人群用药
孕妇：ALUNBRIG可引起胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿的潜在风险。
哺乳期：没有有关brigatinib对母乳分泌或对母乳喂养婴儿或母乳产量影响方面的数据。由于对母乳喂养婴儿存在潜在不良反应，建议哺乳女性在ALUNBRIG治疗期间不得授乳。
育龄男女：
妊娠试验：育龄女性启用ALUNBRIG之前应验证妊娠状态。
避孕：应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。
不育：ALUNBRIG可引起男性生育力减退。
儿童用药：ALUNBRIG在儿童患者中的安全性和疗效尚未确立。
老年用药：ALTA 1L的ALUNBRIG组和ALTA入组的359例患者中，26.7%在65岁及以上，7.5%在75岁及以上。65岁以上患者与较年轻患者之间，安全性或有效性未见有临床意义的差异。
肝或肾功能损害：轻度或中度肝损或轻度或中度肾脏损害患者不建议调整剂量。重度肝损或重度肾脏损害患者使用ALUNBRIG时应减量。
如需查看ALUNBRIG的美国版完整处方信息，请访问www.ALUNBRIG.com。
武田对肿瘤学的承诺
我们的核心研发使命是通过我们对科学、突破性创新和改善患者生活的激情的承诺，向全世界癌症患者交付新型药品。无论是凭借我们的血液治疗药物、我们强大的产品管线，还是实体瘤药品，我们的宗旨是保持创新和竞争力，以便向患者提供他们需要的治疗。欲了解更多信息，请访问www.takedaoncology.com。
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武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK) 是一家总部位于日本的以价值观为基础的研发驱动型跨国生物制药翘楚，致力于将科学转化为高度创新的药品，从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研究努力专注于四大治疗领域：肿瘤学、罕见病、神经科学和胃肠病学(GI)。我们同时在血浆衍生治疗药物和疫苗领域进行针对性研发投入。我们正在专注于开发有助于改善患者生活的高度创新的药品，努力推进新治疗选择的前沿，并发挥我们的升级版协作研发引擎和能力的优势，以研制强大的、多样化模式的后续产品线。我们的员工致力于改善患者的生活品质，在约80个国家与我们的合作伙伴在医疗保健领域携手合作。
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