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美国FDA核准武田ALUNBRIG (brigatinib)用作一种罕见严重类型肺癌患者的一线治疗选择

发布时间:2020-05-25 15:38


3期ALTA-1L试验长期结果证明,ALUNBRIG在ALK+转移性NSCLC患者(包括脑转移者)一线治疗中优于克唑替尼

马萨诸塞州剑桥和日本大阪--(美国商业资讯)--武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited) (TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布,美国食品药品管理局(FDA)核准ALUNBRIG (brigatinib)用于经一项FDA核准的检测检出的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。该核准扩大了ALUNBRIG的现有适应证,纳入了一线治疗用途。ALUNBRIG是下一代强效选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI),旨在靶向作用于ALK分子变异。

武田全球肿瘤业务部总裁Teresa Bitetti表示:“我们对ALUNBRIG在新诊断ALK+ NSCLC患者、特别是脑转移患者中的阳性结果感到极为自豪。通过稳健的临床开发项目和对NSCLC治疗全景的持久调查,武田承诺为需要新治疗选择的这一毁灭性类型肺癌的患者找到解决方案。我们相信,此次ALUNBRIG核准是迈向正确方向的重要一步,是武田较广泛的肺癌产品阵容的重大进步。”

该核准的依据是3期ALTA-1L试验结果,该试验比较ALUNBRIG与克唑替尼在先前未接受过ALK抑制剂治疗的ALK+局部晚期或转移性NSCLC成人患者中的安全性和有效性。

科罗拉多大学癌症中心Joyce Zeff肺癌研究主任Ross Camidge, MD, PhD表示:“ALTA 1L试验结果将brigatinib添加到已被证明优于克唑替尼的ALK+肺癌患者一线治疗选择的极短清单中。brigatinib的有效性优于克唑替尼,尤其是对基线时有脑转移的患者,且服药负担低,每天一片,这是我们有望控制疾病多年的重要因素。上述数据已表明,brigatinib有望用于一线治疗,我相信FDA的核准将为医生及其患者开启各种可能性的新窗口。”

经过两年多的随访,ALTA 1L试验结果显示,ALUNBRIG优于克唑替尼,观察到显著的抗肿瘤活性,尤其是在基线时有脑转移的患者中。

  • 持盲独立评审委员会(BIRC)评定的无进展生存(PFS)显示,ALUNBRIG中位数为24个月,克唑替尼为11个月,ALUNBRIG的疾病进展或死亡风险比克唑替尼低2倍(PFS危险比= 0.49)。
  • BIRC评定的确诊总体缓解率(ORR),ALUNBRIG为74% (95% CI: 66–81),克唑替尼为62% (95% CI: 53–70)。
  • 基线时有可测量脑转移灶的患者中,ALUNBRIG治疗组确诊颅内ORR为78% (95% CI: 52–94),克唑替尼治疗组为26% (95% CI: 10–48)。

LUNGevity基金会会长兼首席执行官Andrea Stern Ferris表示:“与许多类型肺癌一样,ALK+ NSCLC是一种侵犯性的疑难癌症,新诊断患者(包括脑转移患者)的治疗面临各种挑战。ALK+ NSCLC群体中新诊断患者拥有这一选择,是令人振奋的消息,充实了十年来我们在肺癌治疗中见证的显著进步。”

关于ALTA 1L试验

成人应用ALUNBRIG的3期ALTA-1L(ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line,BrigAtinib一线治疗肺癌试验中的ALK)试验是一项正在进行的全球多中心、开放、随机对照试验,入组275例既往未用过ALK抑制剂的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者(ALUNBRIG,n=137例,克唑替尼,n=138例)。患者口服ALUNBRIG 180毫克每日一次(7天导入期90毫克每日一次)或口服克唑替尼250毫克每日2次。

ALUNBRIG组的中位年龄是58岁,克唑替尼组是60岁。基线时脑转移的患者,ALUNBRIG组为29%,克唑替尼组为30%。因晚期或转移疾病既往接受过化疗的患者,ALUNBRIG组为26%,克唑替尼组为27%。

主要有效性转归指标是持盲独立评审委员会(BIRC)评定的无进展生存率(PFS)。其他有效性转归指标包括确诊总体缓解率(ORR)(按RECIST v1.1)和颅内ORR。

有关ALUNBRIG的警示和注意事项有:间质性肺病(ILD)/肺间质炎、高血压、心动过缓、视觉障碍、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、胰腺酶升高、高血糖和胚胎胎儿毒性。

ALTA 1L试验中,33%接受ALUNBRIG的患者出现严重不良反应。除疾病进展之外的最常见严重不良反应为肺炎(4.4%)、ILD/肺间质炎(3.7%)、发烧(2.9%)、呼吸困难(2.2%)、肺栓塞(2.2%)和无力(2.2%)。2.9%的患者发生除疾病进展之外致死性不良反应,包括肺炎(1.5%)、脑血管意外(0.7%)和多脏器功能障碍综合征(0.7%)。

ALTA 1L试验中ALUNBRIG组最常见(≥10%)不良反应为腹泻(53%)、皮疹(40%)、咳嗽(35%)、高血压(32%)、疲乏(32%)、恶心(30%)、肌痛(28%)、呼吸困难(25%)、腹痛(24%)和头痛(22%)。

关于ALUNBRIG® (brigatinib)

ALUNBRIG是下一代强效选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI),旨在靶向作用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)分子变异。

ALUNBRIG目前已在40多个国家获准,用于治疗已用过克唑替尼、但NSCLC已恶化或患者无法耐受克唑替尼的ALK+转移性NSCLC患者,包括美国、加拿大和欧盟(EU)。ALUNBRIG同时在EU获准作为单药治疗用于既往未曾用过ALK抑制剂治疗的ALK+晚期NSCLC患者的治疗。

ALUNBRIG已获得FDA突破性药物认证,用于治疗克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者,该药还获得FDA孤儿药认证,用于治疗ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。

关于ALK+ NSCLC

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型,据世界卫生组织数据,其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85% 1,2。基因研究显示,在一部分NSCLC患者中,间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组是关键的驱动因素3。约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排4,5,6

武田承诺在NSCLC领域不断研发,以改善患者的生活,全球每年约有4万例患者被诊断为这一严重而罕见类型的肺癌7

ALUNBRIG重要安全性信息

警示与注意事项

间质性肺病(ILD)/肺间质炎:ALUNBRIG可引起与间质性肺病(ILD)/肺间质炎吻合的重度、威胁生命及致死性的肺不良反应。ALTA 1L试验的ALUNBRIG组(180毫克每日一次)中,5.1%接受ALUNBRIG的患者发生ILD/肺间质炎。2.9%的患者在启用ALUNBRIG后的8天内发生ILD/肺间质炎,2.2%的患者出现3或4度反应。ALTA (ALTA)试验中,ILD/肺间质炎的发生率,90毫克组(9毫克每日一次)为3.7%,90→180毫克组(180毫克每日一次,7天导入期为90毫克每日一次)为9.1%。6.4%的患者早期(启用ALUNBRIG后的9天内;中位起病在2天内)出现与ILD/肺间质炎吻合的不良反应,2.7%出现3至4度反应。应监测呼吸系统症状(例如呼吸困难、咳嗽等)的新发或恶化,尤其是在启用ALUNBRIG的最初1周期间。患者一旦有呼吸系统症状的新发或恶化,应暂停ALUNBRIG,并立即评估ILD/肺间质炎或呼吸系统症状的其他病因(例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎)。对于1或2度ILD/肺间质炎,在恢复至基线后,可减量重启ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。对于3或4度ILD/肺间质炎,或是1或2度ILD/肺间质炎复发,应永久停用ALUNBRIG。

高血压:ALTA 1L试验的ALUNBRIG组(180毫克每日一次)中,32%接受ALUNBRIG的患者报告高血压;13%的患者出现3度高血压。ALTA试验中,高血压的报告率,ALUNBRIG 90毫克组为11%,90→180毫克组为21%。总体而言,5.9%的患者出现3度高血压。在ALUNBRIG治疗前应控制血压。ALUNBRIG治疗2周后应监测血压,之后至少每月一次。对于3度高血压,即便服用最佳降压治疗药物,也应暂停ALUNBRIG。高血压缓解后,或改善至1度,可按原有剂量重启ALUNBRIG。对于4度高血压或3度高血压复发,可考虑永久停用ALUNBRIG治疗。ALUNBRIG与引起心动过缓的降压药合并使用应慎重。

心动过缓:ALTA 1L试验的ALUNBRIG组(180毫克每日一次)中,ALTA 1L试验的ALUNBRIG组(180毫克每日一次)中,8.1%接受ALUNBRIG的患者发生心率低于每分钟50跳(bpm)。1例(0.7%)患者出现3度心动过缓。ALTA试验中,心率低于每分钟50跳(bpm)者,90毫克组为5.7%,90→180毫克组为7.6%。90毫克组有1例(0.9%)患者出现2度心动过缓。ALUNBRIG治疗期间应监测心率和血压。若无法避免合并已知能引起心动过缓的药物,则应加大监测频率。对于症状性心动过缓,应暂停ALUNBRIG,并核查是否有合并已知能引起心动过缓的药物。若发现有合并已知能引起心动过缓的药物,且已停用或调整剂量,可在心动过缓缓解后,按原先剂量重启ALUNBRIG;否则,应在症状性心动过缓缓解后,减低ALUNBRIG剂量。对于威胁生命的心动过缓,若未发现有致病的合并用药,应停用ALUNBRIG。

视觉障碍:ALTA 1L试验的ALUNBRIG组(180毫克每日一次)中,7.4%接受ALUNBRIG的患者报告引起视觉障碍的1或2度不良反应(包括视物模糊、畏光、闪光感和视敏度减低)。ALTA试验中,引起视觉障碍的不良反应(包括视物模糊、复视和视敏度减低)报告率,ALUNBRIG 90毫克治疗组为7.3%,90→180毫克组为10%。3度黄斑水肿和白内障在90→180毫克组各出现1例。应告知患者报告任何视觉症状。若患者有2度或以上视觉症状新发或恶化,应暂停ALUNBRIG,并进行眼科评估。若2或3度视觉障碍恢复至1度或基线严重程度,可减量重启ALUNBRIG。对于4度视觉障碍,应永久停用ALUNBRIG。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高:ALTA 1L试验的ALUNBRIG组(180毫克每日一次)中,81%接受ALUNBRIG的患者出现肌酸磷酸激酶(CPK)升高。3或4度CPK升高发生率为24%。15%的患者因CPK升高而减量。ALTA试验中,CPK升高者,ALUNBRIG 90毫克治疗组为27%,90→180毫克组为48%。3-4度CPK升高发生率,90毫克组为2.8%,90→180毫克组为12%。因CPK升高而减量者,90毫克组为1.8%,90→180毫克组为4.5%。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。ALUNBRIG治疗期间应监测CPK水平。对于伴有2度或以上肌痛或无力的3或4度CPK升高,应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度CPK升高或基线,可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

胰腺酶升高:ALTA 1L试验的ALUNBRIG组(180毫克每日一次)中,52%的患者发生淀粉酶升高,6.8%的患者发生3或4度淀粉酶升高。59%的患者发生脂肪酶升高,17%的患者发生3或4度脂肪酶升高。ALTA试验中,淀粉酶升高者,90毫克组为27%,90→180毫克组为 39%。脂肪酶升高者,90毫克组为21%,90→180毫克组为45%。3或4度淀粉酶升高者,90毫克组为3.7%,90→180毫克组为2.7%。3或4度脂肪酶升高者,90毫克组为4.6%,90→180毫克组为5.5%。ALUNBRIG治疗期间应监测脂肪酶和淀粉酶。对于3或4度胰腺酶升高,应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线,可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

高血糖:ALTA 1L试验的ALUNBRIG组(180毫克每日一次)中,56%接受ALUNBRIG的患者出现高血糖新发或恶化。7.5%的患者发生3度高血糖(基于空腹血糖水平的实验室评估)。ALTA试验中,43%接受ALUNBRIG的患者出现高血糖新发或恶化。3.7%的患者发生3度高血糖(基于空腹血糖水平的实验室评估)。20例基线时有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中,有2例(10%)在接受ALUNBRIG期间需要启用胰岛素。启用ALUNBRIG之前应评估空腹血糖,之后应定期监测。必要时启用或调整降糖药。若最佳药物处治无法充分控制血糖,应暂停ALUNBRIG直至血糖获得充分控制,也可考虑ALUNBRIG减量或永久停药。

胚胎胎儿毒性:按其作用机制和动物研究结果,孕妇服用ALUNBRIG可引起胎儿损害。缺乏ALUNBRIG在孕妇中用药的临床数据。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。

不良反应

ALTA 1L中,ALUNBRIG组严重不良反应发生率为33%。除疾病进展之外最常见严重不良反应为肺炎(4.4%)、ILD/肺间质炎(3.7%)、发烧(2.9%)、呼吸困难(2.2%)、肺栓塞(2.2%)和无力(2.2%)。2.9%的患者发生除疾病进展之外致死性不良反应,包括肺炎(1.5%)、脑血管意外(0.7%)和多脏器功能障碍综合征(0.7%)。

ALTA中,严重不良反应发生率,90毫克组为38%,90→180毫克组为40%。最常见严重不良反应为肺炎(总体发生率为5.5%,90毫克组发生率为3.7%,90→180毫克组为7.3%)和ILD/肺间质炎(总体发生率为4.6%,90毫克组发生率为1.8%,90→180毫克组为7.3%)。3.7%的患者发生致死性不良反应,包括肺炎(2例)、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路脓毒血症(各1例)。

ALUNBRIG组最常见(≥25%)不良反应为疲乏(39%)、恶心(39%)、皮疹(38%)、咳嗽(37%)、肌痛(34%)、头痛(31%)、高血压(31%)、呕吐(27%)和呼吸困难(26%)。

药物相互作用

CYP3A抑制剂:应避免ALUNBRIG与强效或中效CYP3A抑制剂合用。西柚或西柚汁也可升高brigatinib的血浆浓度,应避免食用。若无法避免与强效或中效CYP3A抑制剂合用,ALUNBRIG应减量。

CYP3A诱导剂:应避免ALUNBRIG与强效或中效CYP3A诱导剂合用。如果无法避免与中效CYP3A诱导剂合用,ALUNBRIG应加量。

CYP3A底物:ALUNBRIG与敏感型CYP3A底物(包括激素类避孕药)合并用药可引起敏感型CYP3A底物的浓度降低和失效。

特殊人群用药

孕妇:ALUNBRIG可引起胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿的潜在风险。

哺乳期:没有有关brigatinib对母乳分泌或对母乳喂养婴儿或母乳产量影响方面的数据。由于对母乳喂养婴儿存在潜在不良反应,建议哺乳女性在ALUNBRIG治疗期间不得授乳。

育龄男女:

妊娠试验:育龄女性启用ALUNBRIG之前应验证妊娠状态。

避孕:应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。

不育:ALUNBRIG可引起男性生育力减退。

儿童用药:ALUNBRIG在儿童患者中的安全性和疗效尚未确立。

老年用药:ALTA 1L的ALUNBRIG组和ALTA入组的359例患者中,26.7%在65岁及以上,7.5%在75岁及以上。65岁以上患者与较年轻患者之间,安全性或有效性未见有临床意义的差异。

肝或肾功能损害:轻度或中度肝损或轻度或中度肾脏损害患者不建议调整剂量。重度肝损或重度肾脏损害患者使用ALUNBRIG时应减量。

如需查看ALUNBRIG的美国版完整处方信息,请访问www.ALUNBRIG.com

武田对肿瘤学的承诺

我们的核心研发使命是通过我们对科学、突破性创新和改善患者生活的激情的承诺,向全世界癌症患者交付新型药品。无论是凭借我们的血液治疗药物、我们强大的产品管线,还是实体瘤药品,我们的宗旨是保持创新和竞争力,以便向患者提供他们需要的治疗。欲了解更多信息,请访问www.takedaoncology.com

关于武田药品工业株式会社

武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK) 是一家总部位于日本的以价值观为基础的研发驱动型跨国生物制药翘楚,致力于将科学转化为高度创新的药品,从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研究努力专注于四大治疗领域:肿瘤学、罕见病、神经科学和胃肠病学(GI)。我们同时在血浆衍生治疗药物和疫苗领域进行针对性研发投入。我们正在专注于开发有助于改善患者生活的高度创新的药品,努力推进新治疗选择的前沿,并发挥我们的升级版协作研发引擎和能力的优势,以研制强大的、多样化模式的后续产品线。我们的员工致力于改善患者的生活品质,在约80个国家与我们的合作伙伴在医疗保健领域携手合作。

如需了解进一步信息,请访问https://www.takeda.com

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前瞻性陈述

本新闻稿及与之相关的所分发的任何资料可能含有与武田未来业务、未来状况和运营业绩有关的前瞻性陈述、看法或意见,包括武田的预估、预测、目标和计划。前瞻性陈述常常包含但不限于下列措辞,例如“目标”、“计划”、“认为”、“希望”、“继续”、“预计”、“旨在”、“打算”、 “确保”、“将”、“可能”、“应”、“会”、“或许”、“预期”、“估计”、“预测”或类似表述或其否定形式。上述前瞻性陈述是基于对许多重要因素的假设,包括以下因素,这些因素可能导致实际结果与上述前瞻性陈述所表达或暗示的内容产生重大差异:武田全球业务所面临的经济形势,包括日本和美国的宏观经济环境;竞争压力和发展情况;适用法律法规的变动;产品开发项目的成功或失败;监管当局的决策或做出决策的时机;利率和汇率波动;有关已售产品或候选产品安全或功效的索赔或疑问;诸如新型冠状病毒大流行之类的健康危机对武田及其客户和供应商的影响,包括武田经营所在国的外国政府或其业务的其他方面;已收购公司的合并后整合努力的时机和影响;能否剥离对武田运营非核心的资产和任何此类剥离的时机,以及武田向美国证券交易委员会提交的Form 20-F最新年报和其他报告中指明的其他因素,具体请查阅武田网站https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/www.sec.gov。武田不会更新本新闻稿中的任何前瞻性陈述或公司可能发布的任何其他前瞻性陈述,除非是法律或证券交易规则所要求。历史业绩并不能代表未来业绩,而且本新闻稿中的武田业绩或陈述并不能指代,也并非是武田未来业绩的预估、预测、担保或推测。

1 World Health Organization. Latest Global Cancer Data.(世界卫生组织。全球癌症数据最新版。)https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf.访问于2019年5月11日。
2 American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer?(美国癌症学会。何为非小细胞肺癌?)https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. 访问于2019年5月11日。
3 Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.
4 Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81.
5 Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83.
6 Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33.
7 Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432.

原文版本可在businesswire.com上查阅:https://www.businesswire.com/news/home/20200522005448/en/

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