文传商讯

–美国临床肿瘤学会(ASCO) 2019年会上呈报的1/2期数据显示，TAK-788延长至疾病进展或死亡的时间超过7个月 –
– 武田的肺癌产品阵容不断壮大，其推动力来自为NSCLC患者开发创新治疗药物的执着 –

马萨诸塞州剑桥和日本大阪 -- (美国商业资讯) -- 武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布，有关TAK-788的新数据将于美国中部时间6月3日（周一）上午10:12在芝加哥召开的美国临床肿瘤学会(ASCO) 2019年会上进行口述呈报。1/2期人体首剂、开放、多中心研究结果显示，在肿瘤携带表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，TAK-788的中位无进展生存期(PFS)为7.3个月，确诊客观缓解率(ORR)为43%。上述结果充实了今年会议上呈报的武田肺癌产品阵容的数据集，该数据集同时披露了ALUNBRIG (brigatinib)亚组分析的关键结果，包括3期ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1^st Line，BrigAtinib一线治疗肺癌临床试验中的ALK）试验的生活品质数据。TAK-788属在研药物，其有效性和安全性尚未确立。ALUNBRIG尚未获得监管部门核准用于一线治疗。

武田肿瘤治疗领域部主管Phil Rowlands博士表示：“TAK-788是一种在研药物，有望帮助推动治疗携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，我们对分享该药有前景的早期结果感到振奋。另外，我们进行中的ALUNBRIG 3期ALTA-1L临床试验获得有临床意义的结果，也将在会上呈报。ALUNBRIG是ASCO上呈报的、经患者自诉转归指标证实的、生活品质优于另一种ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的同类唯一药物。上述结果立足于我们的ALTA-1L有效性数据，显示ALUNBRIG有望为患者生活品质提供有临床意义的收益。”

1/2期TAK-788试验结果将于中部时间6月3日（周一）上午10:12在McCormick Place会议中心B1厅呈报。关键结果总结如下：

本次分析合计评估28例携带EGFR外显子20插入的NSCLC患者，其接受2期推荐剂量(RP2D)治疗，即160毫克每日一次。超过50%的患者既往接受过3种或更多治疗方案，61%既往接受过一种免疫检查站抑制剂治疗。中位疗程为7.9个月，且治疗仍在进行中。
所有接受治疗的患者中，包括基线时有脑转移的患者中，43% (n=12/28)获得确诊客观缓解，中位PFS为7.3个月。基线时无脑转移的患者确诊客观缓解率为56% (n=9/16)，中位PFS为8.1个月。
疾病控制率，所有接受治疗的患者为86% (n=24/28)，基线时无脑转移的患者为100% (n=16/16)。
TAK-788的安全性可处治。治疗剂量为160毫克每日一次的患者中：
- 最常见的任何级别的治疗相关不良事件(AE)有腹泻(85%)、恶心(43%)、皮疹(36%)、呕吐(29%)和食欲减退(25%)。
- 最常见的治疗相关AE均为1-2度且属可逆。
- 40%的患者发生≥3度治疗相关AE。
- 最常见的≥3度治疗相关AE有腹泻(18%)、恶心(6%)、脂肪酶升高(6%)、淀粉酶升高(4%)和口腔炎(4%)。
- 进行中的研究已纳入食物注意事项，以期提高胃肠道耐受性。
本次分析时，50%的患者仍在治疗中，进一步结果，包括近期启动的2期枢纽性延伸队列EXCLAIM的结果，将在未来的会议上呈报。该枢纽性队列旨在评价TAK-788剂量160毫克、每日一次在经治患者中的有效性和安全性，并将立足于1/2期试验的结果。

Dana-Farber癌症研究所Pasi A Jänne, M.D.博士表示：“本次1/2期试验结果显示，TAK-788可有效治疗携带EGFR外显子20插入突变且既往用过多种药物治疗的NSCLC患者。上述数据是一次重要的进展，显示了应对此类患者未获满足需求中的进步，此类患者目前的治疗选择有限，没有获准的靶向治疗药物。”

在ALUNBRIG方面，武田展示了3份壁报，介绍其临床开发项目进行中的试验结果，该项目旨在扩大武田的ALUNBRIG研究，优化该药在间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+) NSCLC患者中的用药。

值得注意的是，有2份壁报介绍了既往未接受过ALK抑制剂治疗的患者中开展的3期ALTA-1L试验的亚组分析：

EORTC QLQ-C30是一份经过效度验证的患者自诉转归指标问卷，其分析结果显示，ALUNBRIG的整体健康相关生活品质(HRQoL)显著优于克唑替尼。结果同时显示，接受ALUNBRIG的患者，其改善涵盖各功能量表，躯体、情感和认知功能有显著改善。包括疲乏、恶心呕吐、食欲丧失和便秘在内的各症状量表也观察到改善。
此外，亚裔患者与非亚裔血统患者转归指标研究显示，这两个亚组患者中，ALUNBRIG的PFS均优于克唑替尼。这两个亚组患者中，ALUNBRIG的安全性与既往报道一致，未见新发的安全性担忧。上述结果充实了评价ALUNBRIG一线治疗ALK+ NSCLC患者的证据库。

关于EGFR 外显子20插入突变型NSCLC

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，据世界卫生组织数据，其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85% ^1,2。表皮生长因子受体(EGFR)是NSCLC中所发现的数种独有的基因突变之一，累及所有NSCLC患者的约15-21% ^3,4。该外显子是指EGFR突变的位点，可见于外显子18、19、20或21。外显子20插入远少于其他外显子的EGFR突变，约占所有EGFR突变肺部肿瘤的6% ⁵。因此，携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者仅占NSCLC群体的一小部分，目前没有靶向药物来治疗此类患者，因为已获准的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)并非旨在用于携带该EGFR突变亚型的患者。

关于TAK-788

TAK-788是下一代强效选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，经过智能设计和临床调查，旨在抑制表皮生长因子受体(EGFR)和人类EGFR 2 (HER2)外显子20突变，具有对野生型(WT) EGFR的选择性。非临床研究显示，其具有抗击EGFR从头突变（包括EGFR外显子20插入和获得性耐药突变T790M）的抗肿瘤活性。2018年10月，进行中的1/2期TAK-788试验将修订，添加了枢纽性延伸队列EXCLAIM，旨在评价TAK-788剂量160毫克、每日一次在伴EGFR外显子20插入的经治患者中的有效性和安全性，该试验正在积极募集中。

TAK-788开发项目首先在非小细胞肺癌(NSCLC)群体中启动，预计将扩展至另外的服务不足的其他肿瘤类型。TAK-788属在研药物，其有效性和安全性尚未确立。

关于ALK+ NSCLC

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，据世界卫生组织数据，其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85% ^1,2。基因研究显示，在一部分NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组是关键的驱动因素。约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排^6,7,8。

武田承诺在NSCLC领域不断研发，以改善患者的生活，全球每年约有4万例患者被诊断为这一严重而罕见类型的肺癌⁹。

关于ALUNBRIG^® (brigatinib)

ALUNBRIG是下一代强效选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，旨在靶向作用于并抑制非小细胞肺癌(NSCLC)的间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合蛋白。

2017年4月，ALUNBRIG获得美国食品药品管理局(FDA)的加快核准，用于克唑替尼用药期间进展或无法耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性NSCLC患者。该适应证获得加快核准的依据是肿瘤缓解率和缓解持续时间。该适应证的持续核准有待一项证实性试验对临床收益进行验证和描述。
2018年7月，加拿大卫生部核准ALUNBRIG用于治疗ALK抑制剂（克唑替尼）用药期间进展或无法耐受的ALK+转移性NSCLC成人患者。
2018年11月，欧盟委员会(EC)核准ALUNBRIG单药治疗用于既往接受过克唑替尼的ALK+晚期NSCLC成人患者。FDA、加拿大卫生部和EC核准ALUNBRIG的主要依据是枢纽性2期ALTA（ALK in Lung Cancer Trial of AP26113，AP26113肺癌临床试验中的ALK）试验的结果。

ALUNBRIG已获得FDA突破性药物认证，用于治疗克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者，该药还获得FDA孤儿药认证，用于治疗ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。

brigatinib临床开发项目进一步巩固了武田为全世界ALK+ NSCLC患者及治疗他们的医疗保健专业人士开发创新治疗药物的持久承诺。该全方位项目包括下列临床试验：

1/2期试验，旨在评估ALUNBRIG的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。

2期枢纽性ALTA试验，评估ALUNBRIG两次给药方案在克唑替尼用药期间进展的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性。

3期ALTA-1L全球随机试验，比较 ALUNBRIG与克唑替尼在既往未用过ALK抑制剂的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性。
2期J-ALTA单组多中心试验，受试者是日本ALK+ NSCLC患者，重点是alectinib用药期间进展的患者。该试验现正在入组中。
2期ALTA 2全球单组试验，评估ALUNBRIG用于alectinib或ceritinib用药期间进展的晚期ALK+ NSCLC患者。该试验现正在入组中。
3期ALTA 3全球随机试验，比较ALUNBRIG与alectinib在克唑替尼用药期间进展的ALK+ NSCLC患者中的有效性和安全性。该试验现正在入组中。

欲了解有关brigatinib临床试验的进一步信息，请访问www.clinicaltrials.gov。

ALUNBRIG重要安全性信息

警示与注意事项

间质性肺病(ILD)/肺间质炎：ALUNBRIG可引起与间质性肺病(ILD)/肺间质炎吻合的重度、威胁生命及致死性的肺不良反应。ALTA (ALTA)试验中，ILD/肺间质炎的发生率，90毫克组（9毫克每日一次）为3.7%，90→180毫克组（180毫克每日一次，7天导入期为90毫克每日一次）为9.1%。6.4%的患者早期（启用ALUNBRIG后的9天内；中位起病在2天内）出现与ILD/肺间质炎吻合的不良反应，2.7%出现3至4度反应。应监测呼吸系统症状（例如呼吸困难、咳嗽等）的新发或恶化，尤其是在启用ALUNBRIG的最初1周期间。患者一旦有呼吸系统症状的新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并立即评估ILD/肺间质炎或呼吸系统症状的其他病因（例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎）。对于1或2度ILD/肺间质炎，在恢复至基线后，可减量重启ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。对于3或4度ILD/肺间质炎，或是1或2度ILD/肺间质炎复发，应永久停用ALUNBRIG。

高血压：ALTA试验中，高血压的报告率，ALUNBRIG 90毫克组为11%，90→180毫克组为21%。总体而言，5.9%的患者出现3度高血压。在ALUNBRIG治疗前应控制血压。ALUNBRIG治疗2周后应监测血压，之后至少每月一次。对于3度高血压，即便服用最佳降压治疗药物，也应暂停ALUNBRIG。高血压缓解后，或严重程度改善至1度，可减量重启ALUNBRIG。对于4度高血压或3度高血压复发，可考虑永久停用ALUNBRIG治疗。ALUNBRIG与引起心动过缓的降压药合并使用应慎重。

心动过缓：ALUNBRIG可引起心动过缓。ALTA试验中，心率低于每分钟50跳(bpm)者，90毫克组为5.7%，90→180毫克组为7.6%。90毫克组有1例(0.9%)患者出现2度心动过缓。ALUNBRIG治疗期间应监测心率和血压。若无法避免合并已知能引起心动过缓的药物，则应加大监测频率。对于症状性心动过缓，应暂停ALUNBRIG，并核查是否有合并已知能引起心动过缓的药物。若发现有合并已知能引起心动过缓的药物，且已停用或调整剂量，可在心动过缓缓解后，按原先剂量重启ALUNBRIG；否则，应在症状性心动过缓缓解后，减低ALUNBRIG剂量。对于威胁生命的心动过缓，若未发现有致病的合并用药，应停用ALUNBRIG。

视觉障碍：ALTA试验中，引起视觉障碍的不良反应（包括视物模糊、复视和视敏度减低）报告率，ALUNBRIG 90毫克治疗组为7.3%，90→180毫克组为10%。3度黄斑水肿和白内障在90→180毫克组各出现1例。应告知患者报告任何视觉症状。若患者有2度或以上视觉症状新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并进行眼科评估。若2或3度视觉障碍恢复至1度或基线严重程度，可减量重启ALUNBRIG。对于4度视觉障碍，应永久停用ALUNBRIG。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA试验中，肌酸磷酸激酶(CPK)升高者，ALUNBRIG 90毫克治疗组为27%，90→180毫克组为48%。3-4度CPK升高发生率，90毫克组为2.8%，90→180毫克组为12%。因CPK升高而减量者，90毫克组为1.8%，90→180毫克组为4.5%。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。ALUNBRIG治疗期间应监测CPK水平。对于3或4度CPK升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

胰腺酶升高：ALTA试验中，淀粉酶升高者，90毫克组为27%，90→180毫克组为 39%。脂肪酶升高者，90毫克组为21%，90→180毫克组为45%。3或4度淀粉酶升高者，90毫克组为3.7%，90→180毫克组为2.7%。3或4度脂肪酶升高者，90毫克组为4.6%，90→180毫克组为5.5%。ALUNBRIG治疗期间应监测脂肪酶和淀粉酶。对于3或4度胰腺酶升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

高血糖：ALTA试验中，43%接受ALUNBRIG的患者出现高血糖新发或恶化。3.7%的患者发生3度高血糖（基于空腹血糖水平的实验室评估）。20例基线时有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期间需要启用胰岛素。启用ALUNBRIG之前应评估空腹血糖，之后应定期监测。必要时启用或调整降糖药。若最佳药物处治无法充分控制血糖，应暂停ALUNBRIG直至血糖获得充分控制，也可考虑 ALUNBRIG减量或永久停药。

胚胎胎儿毒性：按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用ALUNBRIG可引起胎儿损害。缺乏ALUNBRIG在孕妇中用药的临床数据。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。

不良反应

严重不良反应发生率，90毫克组为38%，90→180毫克组为40%。最常见严重不良反应为肺炎（总体发生率为5.5%，90毫克组发生率为3.7%，90→180毫克组为7.3%）和ILD/肺间质炎（总体发生率为4.6%，90毫克组发生率为1.8%，90→180毫克组为7.3%）。3.7%的患者发生致死性不良反应，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路脓毒血症（各1例）。

最常见(≥25%)不良反应，90毫克组为恶心(33%)、疲乏(29%)、头痛(28%)和呼吸困难(27%)，90→180毫克组为恶心(40%)、腹泻(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和头痛(27%)。

药物相互作用

CYP3A抑制剂：应避免ALUNBRIG与强效或中效CYP3A抑制剂合用。西柚或西柚汁也可升高brigatinib的血浆浓度，应避免食用。若无法避免与强效或中效CYP3A抑制剂合用，ALUNBRIG应减量。

CYP3A诱导剂：应避免ALUNBRIG与强效或中效CYP3A诱导剂合用。如果无法避免与中效CYP3A诱导剂合用，ALUNBRIG应加量。

CYP3A底物：ALUNBRIG与敏感型CYP3A底物（包括激素类避孕药）合并用药可引起敏感型CYP3A底物的浓度降低和失效。

特殊人群用药

孕妇：ALUNBRIG可引起胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿的潜在风险。

哺乳期：没有有关brigatinib对母乳分泌或对母乳喂养婴儿或母乳产量影响方面的数据。由于对母乳喂养婴儿存在潜在不良反应，建议哺乳女性在ALUNBRIG治疗期间不得授乳。

育龄男女：

妊娠试验：育龄女性启用ALUNBRIG之前应验证妊娠状态

避孕：应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。

不育： ALUNBRIG可引起男性生育力减退。

儿童用药：ALUNBRIG在儿童患者中的安全性和疗效尚未确立。

老年用药：ALUNBRIG临床研究未纳入足量的65岁及以上患者，以确定他们的缓解是否有别于较年轻的患者。

肝或肾功能损害：轻度或中度肝损或轻度或中度肾脏损害患者不建议调整剂量。重度肝损或重度肾脏损害患者使用ALUNBRIG时应减量。

如需查看ALUNBRIG的美国版完整处方信息，请访问www.ALUNBRIG.com

关于武田药品工业株式会社

武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)是一家总部位于日本、以价值为基础的研发驱动型生物制药业领袖，致力于将科学转化为高度创新的药品，从而为患者提供更佳的健康和更美好的未来。武田的研发努力专注于肿瘤学、胃肠病学(GI)、罕见疾病和神经科学。我们还对血浆衍生疗法和疫苗进行有针对性的研发投资。我们正致力于开发高度创新的药物，通过推进新治疗方案的前沿，利用我们增强的协作研发引擎和能力，创造强大的、模式多样化的产品线，为改变人们的生活做出贡献。我们的员工致力于改善患者的生活品质，与近80个国家和地区的医疗领域合作伙伴携手合作。

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前瞻性陈述

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¹世界卫生组织。全球癌症数据最新版。https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. 访问于2019年5月11日。
² 美国癌症学会。What is Non-Small Cell Lung Cancer? （何为非小细胞肺癌？） https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. 访问于2019年5月11日。
³ Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.
⁴Chan BA, et al. TranslLung Cancer Res. 2015;4:36-54.
⁵ Kobayashi Y & Mitsudomi T. Cancer Sci 2016;107:1179–86.
⁶ Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81.
⁷ Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83.
⁸ Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33.
⁹ Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432.